Supernatural é conhecida por seu humor irônico, diálogos afiados e referências à cultura pop. A série também aborda temas como a lealdade entre irmãos, o conflito entre destino e livre-arbítrio e a luta entre o bem e o mal.

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Além dos casos semanais de caça, a série também apresenta uma narrativa maior, que envolve a luta dos irmãos.